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通常，藥物研發(fā)需要在目標(biāo)治療人群中開(kāi)展適當(dāng)?shù)难芯浚u(píng)價(jià)其安全有效性。兒童藥物研發(fā)遵循同樣的原則，也需要通過(guò)適當(dāng)?shù)难芯繑?shù)據(jù)支持該藥物在目標(biāo)年齡階段的兒童患者中合理用藥信息。然而，與成人研究相比，設(shè)計(jì)和執(zhí)行以兒童為受試者的臨床研究面臨更多困難與挑戰(zhàn)，使得試驗(yàn)難以開(kāi)展或進(jìn)展緩慢，因此，按照傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和研究方法，嚴(yán)重影響了兒童藥物的臨床可及性以及獲得足以評(píng)估兒童劑量合理性的數(shù)據(jù)。這也正是目前全球所共同面臨的兒童藥品短缺與超說(shuō)明書(shū)用藥的重要原因之一。

為尋求更佳的兒童藥物研發(fā)策略和研究方法，各國(guó)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)、制藥工業(yè)界和學(xué)術(shù)界正在進(jìn)行深入的交流與探索，其出發(fā)點(diǎn)非常明確，即利用更多的新方法和新技術(shù)獲得兒童合理用藥的證據(jù)，節(jié)約兒童臨床研究資源且降低試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)用真實(shí)世界研究的方法獲得可靠數(shù)據(jù)，并形成用于支持監(jiān)管決策的證據(jù)是諸多新方法和新技術(shù)中的一種，為兒童新藥研發(fā)、擴(kuò)展兒童適應(yīng)癥、完善兒童用藥劑量等提供支持。

人用藥品技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)理事會(huì)（International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use, ICH）于2017年8月18日發(fā)布了ICH E11 補(bǔ)充文件：用于兒科人群的醫(yī)學(xué)產(chǎn)品的臨床研究（Clinical Investigation of Medicinal Products in the Pediatric Population E11（R1））。文中介紹了真實(shí)世界證據(jù)在兒童藥物研發(fā)中的應(yīng)用，特別是針對(duì)藥物的長(zhǎng)期安全性觀察。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局于2020年1月7日發(fā)布了《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評(píng)的指導(dǎo)原則》。文中明確指出，利用真實(shí)世界證據(jù)是兒童藥物研發(fā)的一種策略，比如用于支持?jǐn)U展適用人群和劑量調(diào)整。

鑒于上述，考慮到我國(guó)兒童藥物研發(fā)及藥品注冊(cè)中的實(shí)際需要，及時(shí)傳遞藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)于新研究理念與方法的考慮，配合ICH E11（R1）指南在我國(guó)落地實(shí)施，幫助藥物研發(fā)者和臨床研究者更好的理解《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評(píng)的指導(dǎo)原則》在兒童藥物研發(fā)中的應(yīng)用，特制定本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則著重介紹真實(shí)世界證據(jù)支持兒童藥物研發(fā)時(shí)的關(guān)注點(diǎn)，有關(guān)真實(shí)世界證據(jù)的基礎(chǔ)概念、基本原則及統(tǒng)計(jì)方法學(xué)請(qǐng)參考《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評(píng)的指導(dǎo)原則》。本指導(dǎo)原則適用于各類別兒童用藥，包括化學(xué)藥品、中藥及生物制品。

本指導(dǎo)原則僅代表藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)當(dāng)前的觀點(diǎn)和認(rèn)識(shí)，供藥物研發(fā)者和臨床研究者參考，不具有強(qiáng)制性的法律約束力，隨著科學(xué)研究的進(jìn)展及實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的積累，將不斷完善本指導(dǎo)原則的內(nèi)容。應(yīng)用本指導(dǎo)原則時(shí)，請(qǐng)同時(shí)參考ICH E11（R1）指南、《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評(píng)的指導(dǎo)原則》及其他國(guó)內(nèi)外相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則。

兒童藥物研發(fā)應(yīng)始終圍繞一個(gè)核心，即提供兒童臨床合理用藥的研究證據(jù)。在傳統(tǒng)的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（Randomized Controlled Trial, RCT）難以提供充分信息時(shí)，真實(shí)世界證據(jù)可以作為輔助，為兒童臨床合理用藥證據(jù)提供支撐。

具體應(yīng)用范圍包括但不限于以下幾種情況：

（1）提供安全性證據(jù)

目前，此類是真實(shí)世界證據(jù)在兒童藥物研發(fā)中最常見(jiàn)的應(yīng)用模式。由于RCT的入排標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格，使得試驗(yàn)人群對(duì)目標(biāo)人群的代表性較差，有限的樣本量和較短的隨訪時(shí)間導(dǎo)致對(duì)罕見(jiàn)安全性風(fēng)險(xiǎn)的探測(cè)不足。對(duì)于兒童來(lái)說(shuō)，有些風(fēng)險(xiǎn)無(wú)法在試驗(yàn)的短期階段表現(xiàn)出來(lái)，需要進(jìn)行長(zhǎng)期安全性的觀察，比如對(duì)骨骼、生殖系統(tǒng)、行為和認(rèn)知等發(fā)育與變化的影響。對(duì)于上市前沒(méi)有開(kāi)展過(guò)兒童臨床研究或兒童臨床研究數(shù)據(jù)較少的藥物，還存在著由于生長(zhǎng)發(fā)育與器官成熟度不同，藥物在兒童中表現(xiàn)出的安全性特征可能不同于成人的問(wèn)題，需要在上市后進(jìn)行實(shí)際用藥人群的安全性觀察。

（2）支持用藥方案優(yōu)化

此類包括范疇較廣，比如擴(kuò)展或縮窄適用人群（如向低齡兒童擴(kuò)展）、優(yōu)化給藥劑量或頻次（如根據(jù)kg體重細(xì)化劑量）、完善或修改給藥操作或流程（如與不同類型果汁、果醬等同服）等。此類模式的目的是從兒科臨床實(shí)際需要出發(fā)，細(xì)化目標(biāo)治療人群特征，在藥物已有治療學(xué)證據(jù)的基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)進(jìn)行優(yōu)化用藥方案的研究。研究結(jié)果用于擴(kuò)充藥物臨床獲益人群，完善醫(yī)生處方及患者用藥方案，支持藥品說(shuō)明書(shū)信息的更新。

（3）長(zhǎng)期臨床獲益的評(píng)價(jià)

在RCT中使用替代終點(diǎn)（如生物標(biāo)志物）進(jìn)行療效評(píng)估是部分兒童藥物關(guān)鍵注冊(cè)研究中允許采用的方法，尤其對(duì)于存在臨床迫切用藥需求且替代終點(diǎn)相對(duì)可靠的疾病領(lǐng)域。此類方法通常會(huì)伴隨或附加以真實(shí)治療環(huán)境中的臨床療效終點(diǎn)或終點(diǎn)事件為觀察指標(biāo)的長(zhǎng)期臨床獲益研究，以完善證據(jù)鏈。另外，藥物相關(guān)危險(xiǎn)因素的研究、藥物合用研究、解救藥物及方法的研究等也可歸為此類范疇。

（4）提供劑量依據(jù)或驗(yàn)證劑量合理性

此類模式在成人藥物研發(fā)中較少使用，但在兒童藥物研發(fā)中并不少見(jiàn)。由于長(zhǎng)期和廣泛的兒童患者超說(shuō)明書(shū)使用藥品，積累了大量真實(shí)世界數(shù)據(jù)，但其不同年齡階段的兒童劑量的確定是根據(jù)成人與兒童體重差別的換算以及文獻(xiàn)報(bào)道的醫(yī)生用藥經(jīng)驗(yàn)，尚無(wú)可靠的研究證據(jù)支持其說(shuō)明書(shū)撰寫(xiě)，也難以通過(guò)新的前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床研究去驗(yàn)證其劑量合理性，因此，通過(guò)真實(shí)世界證據(jù)，包括回顧性的醫(yī)療數(shù)據(jù)分析和前瞻性的處方數(shù)據(jù)采集等，所提供的兒童劑量依據(jù)可以支持其說(shuō)明書(shū)中相應(yīng)內(nèi)容的撰寫(xiě)。另外，借助兒科外推（Pediatric Extrapolation）方法獲得兒童給藥方案時(shí)，也可以根據(jù)已有成人數(shù)據(jù)對(duì)兒童劑量和安全性外推的可靠性，采用上市后真實(shí)世界證據(jù)以進(jìn)一步驗(yàn)證兒童患者用藥劑量的合理性。

（5）其他

考慮到兒童人群的接受度，兒童藥物研發(fā)項(xiàng)目的觀察維度與檢測(cè)指標(biāo)通常會(huì)僅僅滿足評(píng)價(jià)需求的最低標(biāo)準(zhǔn)，與主要研究目的相關(guān)性不強(qiáng)的指標(biāo)往往不建議納入試驗(yàn)設(shè)計(jì)中，如藥物的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)、生活質(zhì)量指標(biāo)等。但是，此類信息對(duì)于掌握兒童用藥的整體情況或指導(dǎo)兒童公共衛(wèi)生服務(wù)是非常重要的。可以通過(guò)真實(shí)世界證據(jù)獲得相關(guān)研究信息。

真實(shí)世界證據(jù)并非簡(jiǎn)單的數(shù)據(jù)采集，而是在真實(shí)醫(yī)療環(huán)境中獲得質(zhì)量可靠的數(shù)據(jù)，對(duì)藥物相關(guān)的具體問(wèn)題進(jìn)行解答。因此，真實(shí)世界證據(jù)的應(yīng)用時(shí)機(jī)由具體問(wèn)題所決定。目前，在兒童藥物研發(fā)中，真實(shí)世界證據(jù)的應(yīng)用較常出現(xiàn)在以下情形：

（1）長(zhǎng)期用藥風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)，如藥物對(duì)兒童生長(zhǎng)發(fā)育的影響；

（2）為滿足兒童多樣化需求的合并用藥、合并用食物等研究；

（3）臨床實(shí)踐中已積累大量數(shù)據(jù)，預(yù)期可以提供針對(duì)具體問(wèn)題的充分證據(jù)，如超說(shuō)明書(shū)使用劑量的安全有效性數(shù)據(jù)、合并用藥數(shù)據(jù)等；

（4）經(jīng)過(guò)外推模型確定的兒童劑量，在外推可靠性高，安全性風(fēng)險(xiǎn)小的情況，可作為批準(zhǔn)或條件性批準(zhǔn)的驗(yàn)證證據(jù)；

（5）難以在某年齡段人群中獨(dú)立開(kāi)展RCT或某年齡段人群無(wú)法參與關(guān)鍵RCT，如早產(chǎn)兒、新生兒等。

真實(shí)世界研究是與傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)互為補(bǔ)充，互為支撐的一種研究方法，兩者的差異僅為產(chǎn)生數(shù)據(jù)的環(huán)境不同。由于真實(shí)世界研究產(chǎn)生的數(shù)據(jù)將用于支持監(jiān)管決定，因此，對(duì)其研究設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)質(zhì)量、統(tǒng)計(jì)分析方法等均有嚴(yán)格的要求。

在兒童藥物研發(fā)中，開(kāi)展真實(shí)世界研究或開(kāi)展傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)通常都具備一定的合理性和可行性，最終擇選哪種或兼而有之，取決于對(duì)具體疾病特征、目標(biāo)治療人群特點(diǎn)、藥物性質(zhì)、試驗(yàn)條件等的深入了解與整體把握。應(yīng)以確保滿足藥物安全有效性的評(píng)價(jià)要求為基本原則，盡可能節(jié)約兒童研究資源，兼顧數(shù)據(jù)質(zhì)量與研究效率。

（1）真實(shí)世界證據(jù)支持上市后安全性證據(jù)收集

丙酸氟替卡松吸入氣霧劑是GlaxoSmithKline公司開(kāi)發(fā)的吸入用糖皮質(zhì)激素，已進(jìn)口我國(guó)十余年用于兒童和成人哮喘。該品種利用境外≥1歲兒童臨床研究證據(jù)申請(qǐng)擴(kuò)展中國(guó)適用人群范圍，從我國(guó)已批準(zhǔn)的“≥4歲兒童”擴(kuò)展至與境外批準(zhǔn)一致的“≥1歲兒童”。參考《成人用藥數(shù)據(jù)外推在兒科人群藥物臨床試驗(yàn)及相關(guān)信息使用的技術(shù)指導(dǎo)原則》建議，該品種藥理機(jī)制明確，具備可靠的境外兒童臨床研究證據(jù)和國(guó)內(nèi)兒科臨床應(yīng)用基礎(chǔ)，用于兒科人群的臨床療效明確，經(jīng)過(guò)獲益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，實(shí)施中國(guó)兒童臨床研究豁免，批準(zhǔn)擴(kuò)展中國(guó)適用人群范圍至≥1歲兒童。同時(shí)，批件要求開(kāi)展上市后1-4歲中國(guó)哮喘患兒用藥安全性研究，即在療效及總體安全性無(wú)擔(dān)憂的前提下，進(jìn)一步充實(shí)中國(guó)更低年齡段人群擴(kuò)展應(yīng)用的安全性證據(jù)。

該品種按照批件要求完成了一項(xiàng)以監(jiān)測(cè)1-4歲患兒用藥安全性為目的的真實(shí)世界觀察性研究，在指定醫(yī)療單位收集患兒的臨床用藥數(shù)據(jù)并納入分析。嚴(yán)格按照該品種說(shuō)明書(shū)中推薦的1-4歲患兒用藥劑量及給藥方法給藥。除了設(shè)計(jì)一般性安全性觀察指標(biāo)外，還針對(duì)該品種說(shuō)明書(shū)中的用藥風(fēng)險(xiǎn)信息，有針對(duì)性地設(shè)計(jì)了重點(diǎn)安全性觀察指標(biāo)。研究結(jié)果用于充實(shí)安全性證據(jù)，以及評(píng)估是否需要調(diào)整現(xiàn)行說(shuō)明書(shū)信息。

（2）真實(shí)世界證據(jù)支持外推劑量合理性

布洛芬注射液是非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥物，劑型為注射液，靜脈滴注給藥，仿制境外上市的原研藥開(kāi)發(fā)。該品種首先批準(zhǔn)用于中國(guó)成人，在上市一段時(shí)間之后，申請(qǐng)通過(guò)豁免中國(guó)兒童臨床研究的方式增加原研藥已批準(zhǔn)的兒童適應(yīng)癥。該品種參考《成人用藥數(shù)據(jù)外推在兒科人群藥物臨床試驗(yàn)及相關(guān)信息使用的技術(shù)指導(dǎo)原則》建議，提供了較為完整的資料證據(jù)，最終通過(guò)實(shí)施上市前的臨床研究豁免，獲得了兒童適應(yīng)癥的批準(zhǔn)。

該品種為仿制藥，使用原研藥完成的兒童臨床研究為數(shù)據(jù)基礎(chǔ)，采用兒科外推建模模擬推測(cè)出我國(guó)兒童劑量。雖然，數(shù)據(jù)來(lái)源清晰、質(zhì)量可靠、分析科學(xué)，提供了支持我國(guó)兒童用藥方案的證據(jù)，但考慮到缺乏我國(guó)患兒直接參與研究的資料，仍需在上市后開(kāi)展我國(guó)患兒劑量合理性的驗(yàn)證。通過(guò)咨詢兒科臨床專家獲悉，在我國(guó)臨床實(shí)踐中，靜脈用解熱鎮(zhèn)痛藥的主要應(yīng)用人群為急癥低齡患兒，即病情緊急且無(wú)法配合口服的人群，此類人群既是該品種最主要的獲益人群，同時(shí)也是用藥風(fēng)險(xiǎn)最高的人群。因此，該品種的批件中要求上市后開(kāi)展低齡患兒真實(shí)世界研究，在獲益最大且風(fēng)險(xiǎn)最高年齡段人群（低齡患兒）中完成劑量合理性驗(yàn)證。研究結(jié)果用于鞏固外推結(jié)論，以及評(píng)估是否需要調(diào)整現(xiàn)行說(shuō)明書(shū)信息。

作為臨床研究的一種形式，以獲得真實(shí)世界數(shù)據(jù)為目的的研究項(xiàng)目同樣需要遵循臨床研究的一般原則，以及兒童臨床研究的特殊考慮，按照ICH E11（R1）指南及我國(guó)公布的相關(guān)技術(shù)要求執(zhí)行。

在兒童藥物研發(fā)中使用真實(shí)世界數(shù)據(jù)時(shí)，需要特別關(guān)注數(shù)據(jù)的來(lái)源與質(zhì)量，通過(guò)合理的設(shè)計(jì)及科學(xué)的統(tǒng)計(jì)分析方法，將真實(shí)世界數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為真實(shí)世界證據(jù)，為支持兒童合理用藥信息提供可靠依據(jù)。

相比成人群體，針對(duì)兒童的基礎(chǔ)研究與臨床研究相對(duì)有限，可能導(dǎo)致某些關(guān)鍵領(lǐng)域的知識(shí)或信息不足或缺陷。在應(yīng)用真實(shí)世界證據(jù)時(shí)，需特別關(guān)注兒童相關(guān)的發(fā)育生理學(xué)、病生理學(xué)、藥理學(xué)、治療學(xué)知識(shí)與信息的掌握。

真實(shí)世界證據(jù)在兒童藥物研發(fā)中的應(yīng)用面臨可行性問(wèn)題，包括兒科臨床信息資源與網(wǎng)絡(luò)化建設(shè)能否滿足數(shù)據(jù)采集與分析的要求，以及研究單位是否具備信息采集的條件等。此類問(wèn)題可能對(duì)證據(jù)質(zhì)量造成影響，應(yīng)在兒童藥物研發(fā)計(jì)劃中予以考慮。

使用真實(shí)世界證據(jù)支持兒童藥物研發(fā)正處于逐步建設(shè)與完善階段，鼓勵(lì)藥物研發(fā)者與臨床研究者就真實(shí)世界證據(jù)在兒童藥物研發(fā)中的應(yīng)用問(wèn)題與藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)保持良好溝通，以建立更廣泛的共識(shí)。